Yu-Gi-Oh! narra a história de Yugi, um estudante do colegial abaixo da média para quem foram dadas peças fragmentadas de um antigo artefato egípcio, o Enigma do Milênio, por seu avô. Ao remontar o quebra-cabeça, ele é possuído por uma outra personalidade que mais tarde é revelado ser o espírito de um faraó de 3.000 (5.000 anos de idade no anime inglês), que perdeu sua memória. Conforme a história avança, os dois (juntamente com os amigos de Yugi), tentam encontrar o segredo das memórias perdidas do Faraó e seu nome com o jogo Duel Monsters virar um cenário prevalente no enredo.
Yu-Gi-Oh! GX, situado 10 anos após a primeira série, não foi tão popular como a primeira. Ele segue a história de Jaden Yuki (Judai Yuki na versão japonesa), um duelista jovem e talentoso que ganhou a carta "Winged Kuriboh" de Yugi, agora adulto. Antes da admissão Jaden entra para a Duel Academy, um colégio interno etilista instalado por Seto Kaiba. Jade (que recebe notas baixas no seu teste de admissão) é colocado no dormitório Slifer Red, que é reservado para alunos com notas mais baixas. A história continua com Jaden enfrentando desafios de diferente alunos da Duel Academy. Mais tarde, ele se vê envolvido na solução de segredos escondidos da academia.
Yu-Gi-Oh! 5Ds é ambientado em um futuro distante, onde os moradores da cidade miserável chamada Satellite fornecem a mão de obra para sustentar uma utopia chamada New Domino City, uma versão futurista da metrópole japonesa fictícia chamada Domino City. A história gira em torno de 5 personagens conhecidos como signatários, que tem marcas de nascença tendo a parte de um dragão chamado Crimson Dragon (que salvou o mundo no passado selando os demônios conhecidos como Earthbound Imortals na terra chamada Linha de Nazca. O personagem principal chamado Yusei Fudo, é um signatário. Cada signatário tem uma carta deste dragão. Em episódios posteriores eles lutam contra os Signatários Negros, que tentam reviver os Earthbound Imortals e Ylliaster que pretende destruir a New City Domino, a fim de reescrever o futuro.
Yu-Gi-Oh! Zexal concentra-se em um garoto chamado Yuma Tsukumo cuja vida sofre mudanças após, na Duel Academy encontrar um espirito misterioso chamado Astral, que procura a série de cartões monstros Xyz conhecidos como Numbers.
Os primeiros capítulos de Yu-Gi-Oh apresentam uma variedade de jogos diferentes, mas a partir de Duelist Kingdom o foco é deslocado para um jogo chamado Duel Monsters. Duel Monster é jogado com um sistema de imagem holográfica criado por Seto Kaiba (após sua primeira partida com Yugi). No mangá e nos primeiros capítulos do anime, estes duelos foram realizados em tabelas, utilizando tubos holográficos, enquanto a segunda série do anime utiliza enormes campos holográficos. Começando com o Battle City e no continuar da série. Duelos são realizados utilizando discos de duelos portáteis, inventados por Seto Kaiba, que permite que os duelos aconteçam em qualquer lugar.
